Luận văn Khảo sát các tương tác thuốc trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại bệnh viện trường đại học y dược Huế

Nội dung text: Luận văn Khảo sát các tương tác thuốc trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại bệnh viện trường đại học y dược Huế

1. ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGUYỄN THỊ HIỀN KHẢO SÁT CÁC TƯƠNG TÁC THUỐC TRONG ĐƠN THUỐC ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ TẠI BỆNH VIỆN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HUẾ LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC Người hướng dẫn luận văn Th.S VÕ THỊ HỒNG PHƯỢNG Huế, năm 2018
2. Lời Cảm Ơ n Thực hiện luận văn tốt nghiệp cuối khóa chính là cơ hội cho sinh viên hệ thống, củng cố lại kiến thức, vận dụng những gì đã học vào trong thực tế và đặc biệt là được làm quen, rèn luyện kỹ năng tiến hành nghiên cứu khoa học, làm bước đệm cho việc thực hiện những công trình lớn hơn về sau. Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Ban Chủ nhiệm Khoa Dược và các thầy cô giáo đã tận tình giảng dạy, trang bị những kiến thức cần thiết và tạo điều kiện cho tôi được thực hiện luận văn tốt nghiệp cuối khóa. Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Khoa Dược - Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế đã hỗ trợ cho tôi trong suốt quá trình tiến hành thu thập số liệu để làm luận văn. Đặc biệt tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến Thạc sĩ Võ Thị Hồng Phượng - giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Y Dược Huế, là người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình và truyền đạt những kinh nghiệm quý báu cho tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn của mình. Và cuối cùng, là lời cảm ơn chân thành tôi muốn gửi đến gia đình và bạn bè vì đã luôn ở bên cạnh để giúp tôi vượt qua những thời điểm khó khăn nhất, luôn là chỗ dựa vững chắc cho tôi trong học tập và cuộc sống. Do hạn chế về thời gian tiến hành nên chắc chắn đề tài không tránh khỏi sai sót. Vì vậy, rất mong nhận được sự đóng góp ý kiến của quý thầy cô và các bạn. Huế, tháng 5 năm 2018 Nguyễn Thị Hiền
3. LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan số liệu nghiên cứu trong luận văn hoàn toàn do cá nhân tôi thực hiện và không trùng với bất kì luận văn nào trước đây. Sinh viên thực hiện Nguyễn Thị Hiền
4. DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT American College of Cardiology ACC (Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ) Adverse Drug Reaction ADR (Phản ứng có hại của thuốc) American Heart Association AHA (Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ) B Bảng British National Formulary BNF (Dược thư Quốc gia Anh) CCĐ Chống chỉ định Centers for Disease Control and Prevention CDC (Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh tật Hoa Kỳ) CSDL Cơ sở dữ liệu CYP2C19 Cytochrome P450 2C19 CYP450 Cytochrome P450 DĐH Dược động học DLH Dược lực học Phần mềm tra cứu tương tác thuốc trực tuyến truy cập tại địa DRUG chỉ www.drugs.com European Medicines Agency EMA (Cơ quan Quản lý Dược phẩm châu Âu) Food and Drug Administration FDA (Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ) International Classification of Disease, Tenth Edition ICD - 10 (Phân loại thống kê quốc tế về bệnh tật và các vấn đề sức khỏe có liên quan phiên bản lần thứ 10)
5. Phần mềm tra cứu tương tác thuốc trực tuyến truy cập tại địa MED chỉ www.medscape.com Drug interactions - Micromedex® Solutions MM (Phần mềm tra cứu tương tác thuốc trực tuyến Micromedex) Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug NSAID (Thuốc kháng viêm không steroid) NT Nghiêm trọng Over-the-counter OTC (Thuốc không cần kê đơn) Proton Pump Inhibitor PPI (Thuốc ức chế bơm proton) SD Độ lệch chuẩn Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion SDI (Sổ tay tra cứu tương tác thuốc của Stockley) STT Số thứ tự TB Trung bình TTT Tương tác thuốc YNLS Ý nghĩa lâm sàng
6. MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 3 1.1. Đại cương về tương tác thuốc 3 1.1.1. Khái niệm tương tác thuốc 3 1.1.2. Phân loại tương tác thuốc 3 1.1.3. Các yếu tố nguy cơ gây ra tương tác thuốc 7 1.1.4. Hậu quả của tương tác thuốc 8 1.1.5. Tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng 9 1.1.6. Các nghiên cứu về tương tác thuốc 9 1.2. Các biện pháp quản lý tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng 11 1.2.1. Các cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc 11 1.2.2. Xây dựng danh mục tương tác thuốc sử dụng trong thực hành lâm sàng 17 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.1. Đối tượng nghiên cứu 18 2.2. Phương pháp nghiên cứu 18 2.3. Nội dung nghiên cứu 21 2.4. Xử lý số liệu 23 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 24 3.1. Đặc điểm của bệnh nhân và tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu 24 3.1.1. Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 24 3.1.2. Đặc điểm về tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu 25 3.2. Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế 26 3.2.1. Danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú 26 3.2.2. Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú 30
7. 3.2.3. Cơ chế và hậu quả của các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú 32 3.2.4. Phân tích sự ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng 34 3.3. Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế 35 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN 36 4.1. Đặc điểm của bệnh nhân và tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu 36 4.2. Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế 37 4.2.1. Danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú 37 4.2.2. Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú 39 4.2.3. Cơ chế và hậu quả của các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú 43 4.2.4. Phân tích sự ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả năng xuất hiện tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng 45 4.3. Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế 46 KẾT LUẬN 47 KIẾN NGHỊ 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
8. DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1. Danh sách các thuốc có khoảng điều trị hẹp 7 Bảng 1.2. Một số cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc trên thế giới và tại Việt Nam11 Bảng 1.3. Phân loại mức độ nặng của tương tác trong MM 12 Bảng 1.4. Phân loại mức độ nặng của tương tác trong BNF 74 13 Bảng 1.5. Phân loại mức độ nặng của tương tác trong SDI 14 Bảng 1.6. Phân loại mức độ nặng của tương tác trong DRUG 15 Bảng 1.7. Phân loại mức độ nặng của tương tác trong MED 15 Bảng 2.1. Bảng quy ước mức độ đánh giá tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng ở các cơ sở dữ liệu 19 Bảng 3.1. Phân bố nhóm tuổi bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 24 Bảng 3.2. Phân bố giới tính bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 24 Bảng 3.3. Phân bố nhóm bệnh trong mẫu nghiên cứu 25 Bảng 3.4. Đặc điểm về số thuốc được kê đơn trong đơn thuốc 25 Bảng 3.5. Phân bố nhóm thuốc trong mẫu nghiên cứu 26 Bảng 3.6. Danh sách các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng được đồng thuận bởi các cơ sở dữ liệu 27 Bảng 3.7. Danh sách 20 cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú 29 Bảng 3.8. Đặc điểm tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng 30 Bảng 3.9. Tần suất xuất hiện các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng 31 Bảng 3.10. Cơ chế và hậu quả của các tương tác có ý nghĩa lâm sàng 32 Bảng 3.11. Phân loại các tương tác có ý nghĩa lâm sàng theo cơ chế tương tác 33 Bảng 3.12. Ảnh hưởng của một số yếu tố đến khả năng xảy ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng 34
9. 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Việc phối hợp thuốc là không thể tránh khỏi, nhất là trong tình trạng đa bệnh lý, đa triệu chứng. Đó chính là nguyên nhân làm cho tương tác thuốc bất lợi dễ xảy ra. Tỷ lệ tương tác tăng theo cấp số nhân với số lượng thuốc phối hợp và tương tác thuốc là một trong những nguyên nhân quan trọng trong các phản ứng có hại của thuốc [2]. Hậu quả của tương tác thuốc ảnh hưởng đến chất lượng điều trị và sức khỏe của người bệnh, thậm chí có thể dẫn đến tử vong. Về mặt lâm sàng, bên cạnh một số tương tác có lợi, các tương tác thuốc xảy ra có thể đưa đến hệ quả “giảm hoạt tính” đồng nghĩa với giảm hiệu quả điều trị hoặc “tăng hoạt tính quá mức” dẫn đến tác dụng bất thường của thuốc. Trong một phân tích hệ thống về phản ứng có hại của thuốc, tương tác thuốc chiếm từ 3 - 5% các sai sót liên quan đến thuốc xảy ra tại bệnh viện, đồng thời hậu quả do tương tác thuốc gây ra đóng góp vào nguyên nhân dẫn đến nhập viện và cấp cứu [38]. Tương tác thuốc làm ảnh hưởng đến sức khỏe của người bệnh và đồng thời làm tăng chi phí điều trị, tăng gánh nặng cho hệ thống y tế [33]. Tuy nhiên, tương tác thuốc là một vấn đề có thể phòng tránh được bằng cách sử dụng thuốc thận trọng và giám sát chặt chẽ bệnh nhân trong quá trình điều trị hoặc tiến hành các biện pháp can thiệp để giảm thiểu nguy cơ xảy ra tương tác thuốc. Cùng với sự phát triển của khoa học và y học, nhiều cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc ra đời nhằm giúp các cán bộ và nhân viên y tế thuận lợi trong việc xác định tương tác thuốc trước khi chỉ định sử dụng thuốc trên bệnh nhân. Tuy nhiên, giữa các cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc lại không có sự tương đồng trong cách ghi nhận tương tác thuốc và nhận định mức độ nghiêm trọng [4], [10], [47]. Do vậy, đánh giá tương tác thuốc dựa trên sự đồng thuận từ nhiều cơ sở dữ liệu sẽ giúp chúng ta chắc chắn hơn về khả năng xảy ra tương tác thuốc, từ đó chú ý hơn vào các tương tác này trong thực hành lâm sàng để đảm bảo việc sử dụng thuốc hợp lý cho người bệnh.
10. 2 Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế là một trong những bệnh viện trên cả nước đang tiến hành triển khai các hoạt động Dược lâm sàng nhằm góp phần đảm bảo việc sử dụng thuốc an toàn, hợp lý và hiệu quả trên bệnh nhân điều trị ngoại trú và nội trú. Tại bệnh viện, đã có nhiều nghiên cứu được thực hiện nhằm đánh giá việc sử dụng thuốc trong điều trị, tuy nhiên, hiện chưa có nghiên cứu nào tiến hành khảo sát tương tác thuốc trên đối tượng bệnh nhân ngoại trú, là đối tượng mà việc theo dõi và giám sát sử dụng thuốc gặp nhiều khó khăn hơn các bệnh nhân nội trú. Xuất phát từ thực tế các vấn đề mà tương tác thuốc có thể gây ra cũng như yêu cầu triển khai hoạt động Dược lâm sàng tại bệnh viện, chúng tôi tiến hành đề tài: “Khảo sát các tương tác thuốc trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế” với các mục tiêu sau: 1. Xác định các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng xảy ra trong đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế. 2. Xây dựng hướng dẫn quản lý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng tại Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế.
11. 3 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Đại cương về tương tác thuốc 1.1.1. Khái niệm tương tác thuốc Tương tác thuốc là sự thay đổi tác dụng của một thuốc khi sử dụng cùng thuốc khác, dược liệu, thức ăn, đồ uống hoặc các tác nhân hóa học trong môi trường [3], [13]. Trong phạm vi nghiên cứu này, chúng tôi chỉ đề cập đến tương tác thuốc - thuốc. Tương tác thuốc - thuốc là hiện tượng xảy ra khi hai hay nhiều thuốc được sử dụng đồng thời. Kết quả có thể làm tăng hoặc giảm tác dụng và độc tính của một thuốc hay cả hai, gây nguy hiểm cho bệnh nhân, làm giảm hiệu quả điều trị hoặc thay đổi kết quả xét nghiệm [2], [40]. 1.1.2. Phân loại tương tác thuốc Tương tác thuốc được phân loại thành hai nhóm dựa trên cơ chế tương tác, bao gồm tương tác dược động học (DĐH) và tương tác dược lực học (DLH) [2], [3], [13], [23]. 1.1.2.1. Tương tác dược động học Tương tác dược động học là tương tác tác động lên các quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ của thuốc trong cơ thể. Hậu quả của tương tác dược động học là sự thay đổi nồng độ của thuốc trong huyết tương, dẫn đến thay đổi tác dụng dược lý hoặc độc tính của thuốc. Tương tác dược động học là loại tương tác xảy ra trong suốt quá trình tuần hoàn của thuốc trong cơ thể, khó đoán trước và không liên quan đến cơ chế tác dụng của thuốc [2].  Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình hấp thu Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình hấp thu có thể theo các cơ chế sau: Do thay đổi pH tại dạ dày: Đa số các thuốc dùng theo đường uống cần môi trường dạ dày với pH 2,5 - 3 để được hòa tan và hấp thu [36]. Do vậy, sự tăng hay giảm pH dạ dày có thể làm thay đổi hấp thu của một số thuốc. Ví dụ thuốc kháng nấm (ketoconazol, itraconazol) cần môi trường acid của dạ dày để hòa tan và hấp
12. 4 thu tối ưu, do vậy khi sử dụng đồng thời với các thuốc làm tăng pH dạ dày như thuốc kháng histamin H2 (ranitidin), thuốc kháng acid (nhôm hydroxyd, magnesi hydroxyd) hoặc thuốc ức chế bơm proton (PPI) (omeprazol, esomeprazol) có thể dẫn đến giảm độ hòa tan cũng như sự hấp thu của thuốc kháng nấm [3], [24]. Do thay đổi nhu động đường tiêu hóa: Các thuốc có tác dụng kháng cholinergic (thuốc chống trầm cảm ba vòng) làm giảm nhu động ruột, làm tăng thời gian tiếp xúc của thuốc tại vị trí hấp thu và dẫn đến tăng mức độ hấp thu của thuốc dùng đồng thời [2]. Metoclopramid có tác dụng ngược lại bởi vì thuốc làm tăng nhu động ruột, dẫn đến thuốc dùng đồng thời với metoclopramid bị tống nhanh khỏi đường tiêu hóa, nhất là các thuốc được bào chế dưới dạng thuốc phóng thích kéo dài hoặc thuốc bao tan trong ruột bị ảnh hưởng nhiều bởi sự tăng nhu động ruột [3], [25]. Do tạo phức khó hấp thu giữa hai thuốc khi dùng đồng thời: Một số thuốc (kháng sinh nhóm tetracyclin, kháng sinh nhóm quinolon hoặc levothyroxin) có thể tạo phức chất với các cation kim loại đa hóa trị như Al3+, Fe2+, Fe3+, Mg2+ ; phức chất này không qua được niêm mạc ruột và do đó sự hấp thu thuốc bị cản trở [2]. Biphosphonat được sử dụng trong điều trị loãng xương như alendronat vốn có sinh khả dụng rất thấp, chỉ khoảng 0,5 - 2%. Ion canxi trong nước khoáng hoặc trong sữa làm giảm hơn nữa sự hấp thu của alendronat [17]. Do cản trở cơ học, tạo lớp ngăn sự tiếp xúc của thuốc với niêm mạc ống tiêu hóa: Các thuốc băng niêm mạc dạ dày trong điều trị các bệnh viêm loét dạ dày - tá tràng như kaolin, smecta, sucralfat có thể tạo ra lớp ngăn tiếp xúc giữa các thuốc khác và niêm mạc dạ dày, làm giảm hấp thu thuốc đó qua niêm mạc dạ dày [2].  Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình phân bố Tương tác xảy ra trong quá trình phân bố có thể gặp khi dùng đồng thời hai thuốc có cùng điểm gắn với protein huyết tương: thuốc có ái lực mạnh hơn với protein huyết tương sẽ đẩy thuốc kia ra khỏi vị trí gắn kết, làm tăng nồng độ thuốc ở dạng tự do và tăng tác dụng dược lý của thuốc bị đẩy [2]. Hậu quả của tương tác này có thể dẫn đến các triệu chứng, tác dụng phụ hoặc độc tính khi thuốc bị đẩy có ái lực cao với protein huyết tương (> 90%), giảm thể tích phân bố thuốc, thuốc có
13. 5 khoảng điều trị hẹp và khởi phát tác dụng nhanh [2], [3], [36]. Ví dụ wafarin và diclofenac có cùng vị trí gắn với albumin huyết tương, vì vậy việc thêm diclofenac cho bệnh nhân đang điều trị bằng wafarin sẽ dẫn tới tăng nồng độ wafarin tự do trong máu và tăng nguy cơ chảy máu nghiêm trọng [36].  Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình chuyển hóa Tương tác thuốc ở giai đoạn chuyển hóa chủ yếu xảy ra ở gan với sự tham gia của hệ enzym cytochrome P450 (CYP450) [36]. Hiện tượng cảm ứng hoặc ức chế enzym gan làm thay đổi chuyển hóa thuốc, dẫn đến làm tăng hoặc giảm tác dụng dược lý và độc tính của thuốc. Một số thuốc cảm ứng enzym như rifampin, phenobarbital, phenytoin, carbamazepin và nhiều thuốc ức chế enzym như kháng sinh macrolid (trừ azithromycin), thuốc kháng nấm nhóm azol, thuốc ức chế protease HIV, thuốc chống trầm cảm, thuốc ức chế bơm proton [13]. Các chất cảm ứng enzym làm tăng và các chất ức chế enzym làm giảm nồng độ chất chuyển hóa của thuốc, hậu quả lâm sàng phụ thuộc vào tính chất của chất chuyển hóa, là dạng có hoạt tính, bất hoạt hay độc tính.  Tương tác dược động học xảy ra trong quá trình thải trừ Các thuốc bị ảnh hưởng nhiều bởi tương tác này là những thuốc bài xuất chủ yếu qua thận ở dạng còn hoạt tính. Tương tác thuốc làm thay đổi quá trình thải trừ thuốc qua thận theo các cơ chế: Do thay đổi pH nước tiểu: pH nước tiểu ảnh hưởng đến trạng thái ion hóa của một số thuốc, do vậy có thể ảnh hưởng đến sự tái hấp thu của thuốc qua ống thận. Ví dụ một thuốc có tác dụng kiềm hóa nước tiểu (NaHCO3) sẽ làm tăng thải trừ các thuốc có bản chất acid (barbiturat, aspirin) và làm giảm thải trừ các thuốc có bản chất base (quinidin, theophyllin) [2]. Do cạnh tranh chất mang với các thuốc thải trừ qua ống thận: Khi hai thuốc được bài tiết tại cùng một vị trí qua ống thận, chúng có thể cạnh tranh thải trừ với nhau. Probenecid là một thuốc ức chế mạnh con đường thải trừ qua ống thận, làm tăng nồng độ trong máu của kháng sinh nhóm penicilin và cephalosporin, đây là một lợi ích trong điều trị vì điều này cho phép giảm liều thuốc kháng sinh [2], [3], [22].
14. 6 1.1.2.2. Tương tác dược lực học Tương tác dược lực học là loại tương tác đặc hiệu, có thể biết trước dựa vào tác dụng dược lý và phản ứng có hại của thuốc (ADR). Đây là loại tương tác xảy ra khi phối hợp các thuốc có tác dụng dược lý hoặc ADR tương tự nhau hoặc đối kháng lẫn nhau. Các thuốc có cùng cơ chế tác dụng sẽ có cùng kiểu tương tác dược lực học [2].  Các tương tác xảy ra trên cùng receptor Những tương tác xảy ra trên cùng receptor giữa hai thuốc thường dẫn đến hậu quả làm giảm hoặc mất tác dụng, người ta gọi đó là tương tác đối kháng [2]. Ví dụ sử dụng đồng thời vitamin K và các thuốc chống đông kháng vitamin K có thể làm giảm hiệu quả của thuốc chống đông. Loại tương tác này có thể sử dụng để giải độc thuốc [3]. Ví dụ naloxon cạnh tranh trên thụ thể opioid để giải độc các thuốc thuộc nhóm opioid (morphin, heroin ).  Các tương tác xảy ra trên cùng một hệ thống sinh lý Các tương tác xảy ra tại các receptor khác nhau nhưng có cùng đích tác dụng: Các tương tác này thường dẫn đến tăng tác dụng, người ta gọi là tương tác hiệp đồng, tùy sự phối hợp có thể tạo nên tác dụng hiệp động cộng hoặc hiệp đồng tăng mức [2]. Ví dụ sự phối hợp thuốc ức chế men chuyển và thuốc lợi tiểu trong điều trị tăng huyết áp, phối hợp kháng sinh trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn nhằm tăng hiệu quả điều trị. Đa số các tương tác này là có lợi và được ứng dụng trong điều trị, tuy nhiên cũng có thể gây hại. Ví dụ sử dụng thuốc ức chế men chuyển và thuốc lợi tiểu làm tăng nguy cơ hạ huyết áp thế đứng và giảm thể tích dịch so với dùng từng thuốc đơn độc [23]. Các tương tác do phối hợp thuốc có cùng kiểu độc tính: Đây là kiểu tương tác bất lợi thường gặp do vô tình dùng các thuốc có tác dụng điều trị khác nhau nhưng có độc tính trên cùng một cơ quan [2]. Ví dụ phối hợp furosemid và gentamicin làm tăng độc tính trên tai và thận, dẫn đến tăng nguy cơ suy thận và điếc [23]. Tương tác này cũng gặp khi phối hợp các thuốc cùng nhóm với nhau do chúng có cùng một kiểu độc tính [2]. Ví dụ phối hợp hai thuốc kháng viêm không steroid (NSAID) (aspirin và piroxicam) dẫn đến tăng nguy cơ loét dạ dày và chảy máu [37].
15. 7 1.1.3. Các yếu tố nguy cơ gây ra tương tác thuốc 1.1.3.1. Các yếu tố liên quan đến thuốc  Số lượng thuốc bệnh nhân sử dụng Dùng nhiều thuốc đồng thời (polypharmacy) được xác định là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất gây nên tương tác thuốc [39]. Theo nghiên cứu Sharifi H. và cộng sự, tỷ lệ tương tác thuốc là 13% ở các bệnh nhân sử dụng 2 thuốc, 40% ở các bệnh nhân sử dụng 5 thuốc và trên 80% ở các bệnh nhân sử dụng nhiều hơn hoặc bằng 7 thuốc [39].  Thuốc có khoảng điều trị hẹp Thuốc có khoảng điều trị hẹp là những thuốc có khoảng cách giữa liều có hiệu quả điều trị và liều gây độc tính nhỏ, điều này dẫn đến nếu có sự thay đổi nhỏ về liều lượng thuốc hoặc xảy ra tương tác với một thuốc khác thì có thể gây ra tác dụng có hại [14]. Bảng 1.1. Danh sách các thuốc có khoảng điều trị hẹp STT Nhóm thuốc Ví dụ 1 Thuốc chống loạn nhịp Digoxin, flecainid, quinidin 2 Thuốc chống đông Wafarin 3 Thuốc chống động kinh Carbamazepin, phenytoin, acid valproic 4 Thuốc giãn phế quản Theophyllin 5 Lithium Lithium 6 Hormon tổng hợp Levothyroxin, ethinyl estradiol 7 Thuốc ức chế miễn dịch Ciclosporin, tacrolimus, sirolimus  Liều dùng và liệu trình điều trị Nhiều tương tác thuốc xảy ra liên quan đến liều dùng. Ví dụ tương tác giữa aspirin với các thuốc khác hầu như chỉ xảy ra khi sử dụng aspirin ở liều cao [23]. Liều thấp cimetidin có thể không gây ức chế sự chuyển hóa của wafarin, ngược lại liều cao hơn có thể gây ra tương tác [28]. 1.1.3.2. Các yếu tố liên quan đến bệnh nhân Nhiều nghiên cứu cho thấy người cao tuổi là đối tượng có nguy cơ cao gặp tương tác thuốc bởi vì nhóm tuổi này thường mắc đồng thời nhiều bệnh lý và do vậy
16. 8 được kê đơn nhiều loại thuốc [20], [34], [35]. Mặt khác, sự thay đổi chức năng sinh lý theo tuổi (suy giảm chức năng gan, thận) và thay đổi phân bố thuốc trong cơ thể có thể làm trầm trọng hơn các tình trạng lâm sàng [32]. Hiện tượng đa hình kiểu gen là một yếu tố nguy cơ quan trọng trong tương tác thuốc bởi vì chúng ảnh hưởng đến các enzym chuyển hóa thuốc, các chất vận chuyển thuốc và đích tác dụng của thuốc [28]. Ví dụ việc thêm một chất ức chế enzym vào liệu trình điều trị có thể gây ra các phản ứng có hại ở nhóm bệnh nhân có số lượng enzym chuyển hóa thuốc thấp hơn. Sự giảm hoạt tính của clopidgrel do sự ức chế enzym cytochrome P450 2C19 (CYP2C19) của thuốc ức chế bơm proton có thể có ý nghĩa lâm sàng hơn ở nhóm bệnh nhân với hoạt động chuyển hóa clopidogrel thấp [27]. 1.1.3.3. Các yếu tố khác Khi nhiều bác sĩ khác nhau cùng điều trị trên một bệnh nhân có thể làm gia tăng số lượng thuốc bệnh nhân sử dụng, điều này làm tăng nguy cơ xảy ra tương tác thuốc nếu bác sĩ không nắm rõ tiền sử dùng thuốc của bệnh nhân trước khi kê đơn. Việc bệnh nhân tự ý sử dụng thuốc điều trị (các thuốc không cần kê đơn (OTC) hoặc các thuốc y học cổ truyền, dược liệu) nhưng không thông báo cho bác sĩ cũng có thể làm tăng nguy cơ gặp tương tác thuốc. 1.1.4. Hậu quả của tương tác thuốc Phối hợp thuốc trong điều trị nhằm mục đích tăng hiệu quả điều trị hoặc điều trị đồng thời nhiều bệnh, đó cũng chính là yếu tố nguy cơ làm cho tương tác thuốc bất lợi có thể xảy ra. Hậu quả của tương tác thuốc có thể ở mức độ nhẹ, không có ý nghĩa lâm sàng đến mức độ đe dọa đến tính mạng của người bệnh và tử vong. Mặc dù tương tác thuốc là một biến cố có thể ngăn ngừa được nhưng có đến 11% bệnh nhân gặp phải tương tác thuốc [18]. Trong một phân tích hệ thống về phản ứng có hại của thuốc, tương tác thuốc chiếm từ 3 - 5% các sai sót liên quan đến thuốc xảy ra tại bệnh viện, đồng thời hậu quả do tương tác thuốc gây ra đóng góp vào nguyên nhân dẫn đến nhập viện và cấp cứu [38]. Tỷ lệ bệnh nhân nhập viện do tương tác thuốc chiếm từ 0 - 3,8% [39]. Tương tác thuốc có thể dẫn đến giảm hiệu quả điều trị
17. 9 hoặc thất bại điều trị. Trong nghiên cứu trên 674 bệnh nhân cao tuổi ở Hà Lan, hiệu quả điều trị trên 78 bệnh nhân (11,6%) suy giảm được cho là do hậu quả của tương tác thuốc [28]. Tương tác thuốc làm ảnh hưởng đến sức khỏe của người bệnh và đồng thời làm tăng chi phí điều trị, tăng gánh nặng cho hệ thống y tế [33]. Bên cạnh đó, các công ty Dược phẩm cũng phải đối mặt với nguy cơ tốn kém thời gian và chi phí đầu tư nếu một thuốc bị rút khỏi thị trường vì hậu quả nghiêm trọng mà tương tác thuốc gây ra. Trong khoảng thời gian từ 1998 - 2003, trong số 10 thuốc bị rút khỏi thị trường Mỹ, có 5 thuốc bị ngừng lưu hành do gây ra các tương tác thuốc nghiêm trọng đó là terfenadin (năm 1998), mibefradil (năm 1998), astemizol (năm 1999), cisaprid (năm 2000) và cerivastatin (năm 2001) [21]. 1.1.5. Tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) Mỗi cơ sở dữ liệu (CSDL) có hệ thống phân loại mức độ tương tác thuốc khác nhau; từ mức độ nhẹ, không cần can thiệp đến mức độ nghiêm trọng, cần thiết phải dùng các biện pháp can thiệp hoặc ngừng sử dụng thuốc. Như vậy, không phải tương tác thuốc nào cũng có ý nghĩa lâm sàng trong số hàng nghìn các tương tác thuốc được ghi nhận dựa trên lý thuyết. Có một số định nghĩa về nhận định một tương tác như thế nào được coi là có ý nghĩa lâm sàng. Theo hướng dẫn của Cơ quan Quản lý Dược phẩm châu Âu (EMA), tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng là tương tác thuốc dẫn đến hiệu quả điều trị và/hoặc độc tính của một thuốc bị thay đổi tới mức cần hiệu chỉnh liều hoặc cần có biện pháp can thiệp y khoa khác [43]. Như vậy, EMA căn cứ vào mức độ tương tác và khả năng cần phải có sự thay đổi trong dùng thuốc để nhận định tương tác có ý nghĩa lâm sàng. Wong và cộng sự dựa trên mức độ nặng của tương tác và mức độ bằng chứng được ghi nhận trong y văn để xác định tương tác có ý nghĩa lâm sàng [48]. 1.1.6. Các nghiên cứu về tương tác thuốc Tương tác thuốc hiện đang là một vấn đề y học đáng quan tâm bởi vì việc sử dụng nhiều thuốc ngày càng phổ biến, tỷ lệ tương tác thuốc tăng theo cấp số nhân với số lượng thuốc bệnh nhân sử dụng [2]. Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh tật Hoa Kỳ (CDC) đã báo cáo rằng, tỷ lệ người dân Mỹ sử dụng trên 3 loại
18. 10 thuốc kê đơn tăng từ 11,8% (giai đoạn 1988 - 1994) lên 20,8% (giai đoạn 2007 - 2010) và tỷ lệ bệnh nhân sử dụng trên 5 loại thuốc tăng từ 4,0% đến 10,1% tương ứng trong các giai đoạn nghiên cứu trên [26]. Kết quả nghiên cứu của Nguyễn Duy Tân trên bệnh án nội trú điều trị ung thư máu tại Khoa Hóa chất, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương cho thấy, khi tăng một thuốc hay một ngày điều trị trong bệnh án thì số tương tác tăng tương ứng là 0,357 và 0,230 [9]. Theo Middleton RK, tần suất xuất hiện tương tác thuốc được báo cáo trong các nghiên cứu rất khác nhau, phụ thuộc vào nhiều yếu tố như đối tượng nghiên cứu (bệnh nhân nội trú hay ngoại trú, người cao tuổi hay người trẻ), khoa lâm sàng (tất cả các khoa hay một số khoa cụ thể), loại tương tác được ghi nhận (tất cả tương tác hay chỉ ghi nhận tương tác nghiêm trọng), phương pháp nghiên cứu (tiến cứu hay hồi cứu), cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc (sử dụng một hay nhiều cơ sở dữ liệu) [31]. Nghiên cứu Murtaza G. và cộng sự thực hiện trên 2342 bệnh nhân nội trú tại khoa tim mạch chỉ ra có tới 91,1% bệnh nhân có ít nhất một tương tác thuốc tiềm ẩn, trong đó 55% tương tác ở mức độ trung bình, 45% tương tác ở mức độ nặng [34]. Nghiên cứu của Toivo TM và cộng sự trên 276891 đơn thuốc điều trị ngoại trú cho thấy có 10,8% (tương ứng với 31110 đơn thuốc) xảy ra tương tác thuốc tiềm ẩn, trong đó tương tác có YNLS mức độ D (nghiêm trọng, nên tránh phối hợp) và mức độ C (có YNLS nhưng có thể kiểm soát) chiếm lần lượt 0,5% và 7,0% tổng số đơn thuốc [44]. Tại Việt Nam, đã có nhiều nghiên cứu về tương tác thuốc được tiến hành trên các đối tượng, các khoa lâm sàng và các bệnh viện khác nhau. Nghiên cứu của Nguyễn Thị Ngọc trên 3590 đơn thuốc ngoại trú tại Bệnh viện Nhi Trung ương sử dụng phần mềm tra cứu Micromedex cho thấy có 7,8% số đơn thuốc xuất hiện tương tác, trong đó tương tác ở mức độ nghiêm trọng chiếm 7,1% tổng số lượt tương tác [7]. Một nghiên cứu khảo sát các tương tác thuốc có YNLS tại Khoa Cơ Xương Khớp - Bệnh viện Bạch Mai sử dụng 4 CSDL tra cứu tương tác thuốc cho thấy, tỷ lệ gặp tương tác thuốc có YNLS trong đơn thuốc điều trị ngoại trú là 4,0% và không phát hiện tương tác thuốc nào trong các bệnh án điều trị nội trú [8].
19. 11 1.2. Các biện pháp quản lý tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng 1.2.1. Các cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc 1.2.1.1. Một số cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc trên thế giới và tại Việt Nam Nhiều CSDL tra cứu tương tác thuốc đã được xây dựng và phát triển trên thế giới. Đây là công cụ hữu ích cho các bác sĩ và dược sĩ trong phát hiện và xử trí tương tác. Một số CSDL tra cứu tương tác thuốc thường dùng trên thế giới và tại Việt Nam được liệt kê trong bảng 1.2 dưới đây: Bảng 1.2. Một số cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc trên thế giới và tại Việt Nam STT Tên CSDL Loại CSDL Ngôn ngữ Nhà xuất bản Drug interactions - Phần mềm tra Truven Health 1 Tiếng Anh Micromedex® Solutions cứu trực tuyến Analytics/Mỹ Hiệp hội Y khoa British National Formulary Sách/phần Anh và Hiệp hội 2 (Phụ lục 1 - Dược thư Quốc mềm tra cứu Tiếng Anh Dược sĩ Hoàng gia Anh trực tuyến gia Anh/Anh Sách/phần Wolters Kluwer 3 Drug Interaction Facts mềm tra cứu Tiếng Anh Health/Mỹ trực tuyến Hansten and Horn’s Drug Wolters Kluwer 4 Interactions: Analysis and Sách Tiếng Anh Health/Mỹ Management Stockley’s Drug Interactions Sách/phần Pharmaceutical 5 và Stockley’s Interactions mềm tra cứu Tiếng Anh Press/Anh Alerts trực tuyến Phần mềm tra 6 MIMS Drug Interactions cứu trực tuyến Tiếng Anh UBM Medical/Úc /ngoại tuyến Drug Interactions Checker Phần mềm tra DrugSite Trust/ 7 Tiếng Anh (www.drugs.com) cứu trực tuyến New Zealand Multi-drug Interaction Phần mềm tra Medscape 8 Checker Tiếng Anh cứu trực tuyến LLC/Mỹ (www.medscape.com) Tương tác thuốc và chú ý khi Nhà xuất bản Y 9 Sách Tiếng Việt chỉ định học/Việt Nam Phụ lục 1 - Dược thư Quốc Nhà xuất bản Y 10 Sách Tiếng Việt gia Việt Nam học/Việt Nam
20. 12 1.2.1.2. Đặc điểm của các cơ sở dữ liệu được sử dụng trong nghiên cứu Sau đây là một số đặc điểm của 5 CSDL mà chúng tôi sử dụng trong nghiên cứu:  Drug interactions - Micromedex® Solutions (MM) [45] Drug interactions - Micromedex® Solutions là công cụ tra cứu trực tuyến được dùng phổ biến tại Hoa Kỳ cung cấp bởi Truven Health Analytics. CSDL này cung cấp thông tin về tất cả các dạng tương tác, bao gồm: tương tác thuốc - thuốc, tương tác thuốc - thức ăn, tương tác thuốc - ethanol, tương tác thuốc - thuốc lá, tương tác thuốc - bệnh lý, tương tác thuốc - thời kỳ mang thai, tương tác thuốc - thời kỳ cho con bú, tương tác thuốc - xét nghiệm, tương tác thuốc - phản ứng dị ứng. Thông tin về mỗi tương tác thuốc gồm các phần sau: mức độ nặng của tương tác, thời gian tiềm tàng, cơ chế tương tác, hậu quả của tương tác, biện pháp xử trí, mức độ y văn ghi nhận về tương tác, tài liệu tham khảo. Trong đó, mức độ nặng của tương tác được trình bày cụ thể trong bảng 1.3. Bảng 1.3. Phân loại mức độ nặng của tương tác trong MM Mức độ nặng Ý nghĩa của tương tác Chống chỉ định Chống chỉ định dùng đồng thời các thuốc. Tương tác gây hậu quả đe dọa tính mạng và/hoặc cần can Nghiêm trọng thiệp y khoa để hạn chế tối thiểu phản ứng có hại nghiêm trọng xảy ra. Tương tác dẫn đến hậu quả làm nặng thêm tình trạng của Trung bình bệnh nhân và/hoặc cần thay đổi thuốc điều trị. Tương tác ít có ý nghĩa trên lâm sàng. Tương tác có thể làm Nhẹ tăng tần suất hoặc mức độ nặng của phản ứng có hại nhưng thường không cần thay đổi thuốc điều trị. Không rõ Không rõ.